Entree

Neurofibromatose type 1

Neurofrimomatose type 1, NF1, ook wel Ďde ziekte van von Recklinghausení genoemd.
Het is
een progressieve, autosomaal dominant erfelijke aandoening die al op kinderleeftijd tot uiting kan komen.
Diagnose is mogelijk en belangrijk om eventuele bijkomstigheden zoals nervus opticus glioma, groeistoornissen, hypertensie en leer- en gedragsstoornissen tijdig te onderkennen en te behandelen.

Het beeld van neurofibromatose type 1 ontplooit zich verder naarmate men ouder wordt.

frequentie en erfelijkheid NF1
Neurofibromatose type 1, (NF1) komt naar schatting bij 1 tot 1,5 miljoen mensen op de wereld voor. (1 op 3.000).
Elk jaar worden meer dan 400.000 kinderen geboren met NF1.
De helft daarvan zal daar hinder van ondervinden en zal op een bepaalde leeftijd een operatieve ingreep moeten ondergaan.
Een kwart kan te maken krijgen met chronische pijn en skeletafwijkingen, 50 ŗ 60 % krijgt leerstoornissen.
NF1 kan oorzaak zijn van talloze andere afwijkingen. NF1 is
een progressieve, autosomaal dominant erfelijke aandoening.
PatiŽnten met neurofibromatose hebben bij elke geboorte opnieuw ťťn kans van 1 op 2 om de ziekte aan hun kinderen door te geven. 50 % van de patiŽnten krijgt op die manier de ziekte via een van zijn ouders.
De ziekte kan echter ook door spontane mutatie ontstaan.
In dat geval kwam de afwijking nooit eerder in die bepaalde familie voor en ontstond de kenmerkende fout bij toeval, spontaan dus.
Ook in dat geval is de ziekte dominant erfelijk en is er dus steeds weer een kans van 1op 2 dat de ziekte wordt doorgegeven aan de volgende generatie

 

symptomen NF1
Het is nuttig hier de meest frequente symptomen te beschrijven.
Daarbij dienen we te vermelden dat ze nooit allemaal voorkomen bij ťťnzelfde patiŽnt, uitgezonderd de cafť-au-lait vlekken en de neurofibromen, de meest kenmerkende symptomen van deze aandoening.

              huidafwijkingen

 

cafť-au-lait vlekken
Pigmentvlekken met gladde rand.
De meeste NF1 patiŽnten hebben zes of meer van deze vlekken.
De kleur is meestal lichtbruin, maar kan donker zijn bij kleurlingen, of licht bij personen met een lichte huidskleur.

 

Neurofibromen
Vertonen zich in of op de huid als licht verheven of koepelvormige, roze, zachte gezwelletjes.
Vaak jaren later worden ze groter en krijgen ze een Ďgesteeldí gedeelte.
Twee of meer neurofibromen zijn een diagnostisch kenmerk voor NF1.

 

Sproeten
Komen voor in de axilla, de liezen of op andere plaatsen die niet gauw aan de zon blootgesteld worden.
Ze zijn sterk kenmerkend voor NF1.

 

Neurologische afwijkingen
Hoewel ze minder opvallend zijn dan de huidafwijkingen, hebben neurologische afwijkingen gewoonlijk meer gevolgen voor de NF1 patiŽnt.
Men onderscheidt neurologische ontwikkelingsstoornissen en tumoren van neurogene oorsprong:

 

Neurologische ontwikkelingsstoornissen

Structurele afwijkingen:

Megalencefalie en/of neuronale migratie- of differentiatiestoornissen,
zichtbaar als hyperintense signalen in T2 gewogen MRI-beelden van de hersenen
, zijn niet zelden geassocieerd met achterstand in de psychomotorische ontwikkeling of minstens met hersenstoornissen.

Hydrocefalie komt voor bij NF1 en kan behandeling vereisen.

Cerebrovasculaire complicaties (zowel uschemisch als hemorragisch) zijn frequenter bij NF1 patiŽnten dan in de gewone bevolking.
De verklaring hiervan moet gezocht worden in structuurveranderingen van de bloedvatwand met secundair vernauwde
lumina als gevolg.

 

functionele afwijkingen

Leerstoornissen
Komen regelmatig voor bij NF1 patiŽnten.

Epilepsie
Wordt vrij frequent met NF1 geassocieerd.

 

Tumoren van neurogene oorsprong

 

Perifere zenuwstelsel:

Neurofibromen kunnen niet alleen in de huidzenuwen, maar ook langs dieper gelegen zenuwen in het hele lichaam voor komen.
Soms kunnen ze zenuwcompressie veroorzaken.

Plexiforme neurofibromen zijn meer diffuus en kunnen verscheidene grotere zenuwen aantasten in ťťn lichaamsdeel.
Dit kan aanleiding geven tot vervorming en reuzengroei van een lidmaat
of gelaatshelft.
Soms worden ze geassocieerd met huidafwijkingen zoals haargroei of hyperpigmentatie.
       

          Gewone zowel als plexiforme neurofibromen nemen in omvang toe met de leeftijd.
           Ze zijn aanwezig doch niet vaak klinisch relevant voor de puberteit.

 

Centrale zenuwstelsel:

tumoren van het centrale zenuwstelsel zijn vrij zeldzaam.
Het meest frequent is het glioma van de nervus
en tractus opticus met
een progressieve aantasting van het gezichtsveld.
Deze vorm is
vaak op kinderleeftijd reeds aanwezig.

Pilocytaire astrocytomen komen vooral bij kinderen voor, in tegenstelling tot de gewone astrocytomen;

Bij 5% van de NF1 patiŽnten treft men spinale neurofibromen aan.

 

 

 

 

Verschijnselen in het oog

 

Lisch nodules
Komen bij bijna alle volwassen NF1 patiŽnten voor.
Zij zijn specifiek voor NF1.

 

Glaucoom
De orbita kan misvormd worden door een plexiform neurofibroom.
Dit kan ook aanleiding geven tot .glaucoom

Bewegingsstelsel

 

Scoliose
Komt bij NF1 patiŽnten frequenter voor dan bij de rest van de bevolking
Ze begint ook op jongere leeftijd, dikwijls reeds prepubertair.
Twee verschillende vormen worden beschreven:

de gewone C-vormige scoliose
Is het meest frequent en strekt zich over 8 tot 10
wervels uit.

Daarnaast komt ook een scoliose met scherpe hoek voor (niet minder dan 5 betrokken wervels).
Deze laatste zou specifiek zijn voor NF1 en een
slechte prognose hebben.

 

Andere botafwijkingen

kromming van lange beenderen (vooral de tibia)

pseudo-artrose

reuzegroei van een bot

dysplasie van het os sphenoidale

thoracale meningokŤle en spondylolisthesis

Endocriene verschijnselen

 

Medullaire carcinomen van de schildklier en cardinoÔde tumoren
zijn frequenter bij NF1 dan onder de algemene bevolking.

 

Kleine gestalte
is frequent (16%) met NF1 geassocieerd, maar vermoedelijk op verscheidene grondslagen verklaarbaar.

 

Intracraniale tumoren
Gigantisme, galactorroe-amenoroe, vervroegde of vertraagde puberteit zijn
zeldzaam bij NF1, maar soms met intracraniale tumoren geassocieerd.

Oncologische aspecten
NF1 patiŽnten hebben een verhoogde kans op maligne tumoren, meer bepaald op tumoren afkomstig van de crista neuroalis dan op tumoren van andere kiemblad oorsprong.

NF1 patiŽnten van welke leeftijd ook, vertonen een matig verhoogd algemeen risico op kanker.
Dit wordt geraamd op 5%. Het risico bij kinderen is lager.

 

Crista neuroalis tumoren:

tumoren van het perifeer en centraal zenuwstelsel of

endocrinologische tumoren

 

niet Crista neuralis tumoren:

kinderen met NF1 hebben een verhoogd risico op niet- lymfoblastische
leukemie in tegenstelling tot andere kinderen bij wie
lymfoblastenleukemie het meest frequent is.

Rhabdomyosarcoma blijkt ook geassocieerd met NF1.

Een zwakke correlatie werd aangetoond met Wilms tumoren van de nier.

 

diagnose en criteria
In tegenstelling tot wat vaak gedacht wordt, is het in de meeste gevallen goed mogelijk om al op jonge leeftijd, zelfs in de neonatale periode, de diagnose van neurofibromatose type 1 te stellen.

criteria

 

cafť-au-lait vlekken
zes of meer, met een grootste diameter van meer dan 5mm bij prepubertaire patiŽnten en meer dan 15 mm bij postpuberale
patiŽnten.

 

neurofibromen
twee of meer van eender welk type, of ťťn plexiform
neurofibroom.

 

Frekling
in de oksels of de liesstreek

 

Opticusglioma

 

Lischnoduli
twee of meer

 

een botlaesie
zoals sfenoÔddysplasie of pseudartrose

 

een verwant
Een eerstegraads verwant met NF1 volgens de bovenstaande criteria.

 

kinderen met NF1
Studies wijzen uit, dat tot 94 % van de onderzochte groepen kinderen binnen bovengenoemde criteria valt.
Voor jonge kinderen zal men zich vooral baseren op het aantal cafť-au-lait
vlekken (CAL-) en op de aanwezigheid van een eerstegraads verwant met NF1.
Minder frequent treft men bij kinderen een nervus opticus glioom, een
botletsel of een plexiform neurofibroom aan.
Wanneer klinisch onderzoek bij een jong kind onvoldoende elementen oplevert om
de diagnose te stellen, blijft het mogelijk dat dit
kind toch neurofibromatose type 1 heeft.
Dit is meestal het geval bij jonge kinderen met een negatieve familiale
anamnese.
De mutatiefrequentie van neurofibromatose is immers zeer hoog: slechts
ongeveer de helft van de patiŽnten heeft een ouder met NF1.
Het is daarom belangrijk een jong kind met alleen CAL vlekken en geen
NF-verwanten op regelmatige tijdstippen te volgen.

Ondanks het feit dat er volwassen NF1-patiŽnten zijn die niet aan de criteria voldoen, kan men pas stellen dat het kind geen NF1 heeft wanneer het zonder enig symptoom blijft na de puberteit.
Men mag hopen dat in de toekomst de diagnostische probleemgevallen
kunnen worden opgelost door middel van DNA-onderzoek.
De leeftijd waarop de diagnose wordt vastgesteld, is geen prognose
voor de ernst van de evolutie of voor de aard van de te verwachten
verwikkelingen.

leeftijd gebonden symptomen
NF1is een aandoening met een zeer grote variatie in de ernst en de aard van de symptomen.
De meest frequente kenmerken bij kinderen zijn de cafť-au-lait vlekken, de neurofibromen,
en de Lischnoduli.
Daarnaast kunnen erg uiteenlopende verwikkelingen op
verschillende leeftijden voorkomen.

 

zuigelingen en peuterleeftijd

De belangrijkste symptomen in de zuigelingen- en peuterleeftijd zijn de cafť-au-lait vlekken en de (congenitale plexiforme) neurofibromen.
Bij het opmerken van meerdere cafť-au-lait vlekken bij een kind moet
neurofibromatose ernstig overwogen worden. Dit soort vlekken wordt echter ook aangetroffen bij enkele andere aandoeningen.
De neurofibromen zijn aangeboren.
Ze kunnen vanaf de geboorte
reeds groot zijn.
Ze liggen meestal onder vrij grote huidgebieden
en zijn gekenmerkt door huidverkleuring en/ of beharing.

De functionele en esthetische last die daardoor wordt veroorzaakt kan zeer
groot zijn.
Een chirurgische wegname van deze worstachtige kluwens van verdikte
zenuwvezels is niet eenvoudig en het eindresultaat is zelden bevredigend .

Een bijkomend criterium is macrocefalie zonder hydrocefalie.
Tot 44 % van de kinderen in de
overzichtstudies heeft een hoofdomtrek die vanaf de geboorte boven de 97ste centiellijn gelegen is en deze eigen lijn, boven de normale spreiding, blijft volgen.
Nauwkeurig volgen van de evolutie van de hoofdomtrek is dus
aangewezen; een abrupte toename die mogelijk kan wijzen op een intracranieel ruimte-innemend proces, kan aldus vroegtijdig gedetecteerd
worden.
De dokter die bij een kind een te grote hoofdomtrek meet, gaat de aanwezigheid van cafť-au-lait vlekken na.

Al in het eerste levensjaar kunnen bepaalde verwikkelingen van NF1 duidelijk worden. Denk hierbij aan:

uitgesproken buiging van een lang been
Het meest door abnormale buiging getroffen lang been is de tibia.

pseudartrosevorming
Wanneer
fracturen optreden, is het risico op pseudartrosevorming groot.

segmentaire hypertrofie
Segmentaire hypertrofie van een lidmaat of lichaamsdeel komt vaak voor in
associatie met een subcutaan neurofibroom.

fibromen van het nervus opticus of van het optisch chiasma met gezichtsstoornissen
Bij 15 % van de kinderen met NF1 ontstaat een nervus opticus glioom.
Een
derde krijgt gezichtsproblemen.
De stoornissen ten gevolge van
dit glioom treden meestal traag progressief op.
Omdat het cranium van het
jonge kind zich gemakkelijk aanpast aan eerder kleine tumoren, wordt de diagnose soms pas gesteld op late leeftijd.

Vanaf de leeftijd van 6 jaar neemt het percentage kinderen met lisch-gezwelletjes of iris-hamartomata toe. (95 % van de volwassen NF1 patiŽnten heeft deze lisch-gezwellen).
Deze onschuldige gezwelletjes in het regenboogvlies
kunnen door middel van een spleetlamponderzoek worden opgemerkt. Ze veroorzaken op geen enkele manier problemen en zijn alleen nuttig bij het stellen van de diagnose.

epilepsie

puberteit
Bij NF1-kinderen kan de puberteit zowel vervroegd als te laat optreden.

Tijdens de puberteit neemt het aantal cutane en subcutane neurofibromen toe
Er kan een verhoogde bloeddruk ontstaan.

In de tienerjaren begint de psycho-sociale last zwaarder te wegen.
Sociale
isolatie is een veel voorkomend probleem.

Door een veranderende hormonenhuishouding rond de leeftijd van 10 ŗ 12 jaar, kan men de eerste cutane neurofibromen zien groeien.

leer-, spraak-, taal- en gedragsstoornissen
Ongeveer de helft van de kinderen
met NF1 heeft leerstoornissen, spraak- en taalstoornissen en gedragsstoornissen.
Meestal ligt het intelligentiequotiŽnt van kinderen met NF1 op of net onder
het gemiddelde van leeftijdgenoten.
Men kan hen gemiddeld iets
zwakker begaafd noemen, maar slechts 5 ŗ 8 % is echt mentaal gehandicapt.

 

spraak- en taalstoornissen
Er kunnen articulatieproblemen, motorische spraakstoornissen, heesheid en hypernasaliteit van de
stem voor komen.

 

gedragsstoornissen
Jonge NF1-kinderen kunnen druk en
overbeweeglijk zijn
Op latere leeftijd komen teruggetrokkenheid en depressie voor.

 

leerproblemen

Ondanks hun normale intelligentie hebben NF1-kinderen in het gewone onderwijs problemen.
Het gaat om (onverklaarbare) gevarieerde en ernstige leerstoornissen

Van de kinderen met NF1 vertoont 30 ŗ 50 % een leerstoornis.
De stoornissen uiten zich voornamelijk in ruimtelijk
inzicht en (schrijf-) motoriek.
CoŲrdinatie en evenwicht kunnen slecht zijn.
Vaak komen ernstige concentratieproblemen voor.

 

wetenschappelijk onderzoek
Het menselijk NF1 gen werd (in 1987) gelokaliseerd op chromosoom 17.
Het omvat 49 exonen, verspreid over 300 kilobasen genomisch DNA.

Het door het gen gecodeerde proteÔne neurofibromine, komt in alle weefsels
voor.
Het verlies van de functie van neurofibromine, ten gevolge van mutatie, zou
leiden tot proliferatie van de getroffen cellen.

Het moleculair onderzoek naar mutaties varantwoordelijk voor NF1 is volop aan
de gang.
De ontdekking van het NF1 gen is belangrijk voor de diagnostiek en voor de kennis van de regeling
van normale en pathologische celgroei.

Het NF1 gen is ook reeds aangetroffen in
andere tumoren.
Er is een begin van verklaring voor de verhoogde kans op ontwikkeling van bepaalde tumoren bij NF1 patiŽnten, maar verklaringen voor bijvoorbeeld macrocefalie, leerstoornissen,
skeletafwijkingen zijn er nog niet.

DNA-diagnostiek
(
Presymptomatische) DNA diagnose is in de meeste NF1 families mogelijk.
Sinds het NF1 gen in 1987 werd gelokaliseerd op de lange arm van chromosoom 17, is de kennis van het gen sterk toegenomen.

familie onderzoek
Een belangrijke voorwaarde om koppelingsonderzoek in een familie te verrichten, is de beschikbaarheid van DNA van minstens twee NF1 patiŽnten uit twee verschillende generaties.
Hun DNA dient als referentie om te bepalen welk chromosoom 17 de mutatie draagt die verantwoordelijk is voor NF1 binnen de familie.

Met behulp van deze diagnostiek kan nagegaan worden welke familieleden het mutante gen geŽrfd hebben. Ook kan
dan voorspeld worden of de onderzochte personen al of niet de ziekte zullen ontwikkelen in de toekomst.

prenataal onderzoek
Prenataal onderzoek van NF1 patiŽnten is met de
DNA-technologie mogelijk.

 

.